肺癌是全球第一大癌，其中非小细胞肺癌占85%左右。对于EGFR突变的非小细胞肺癌，靶向疗法是标准治疗，但所有靶向药都有“耐药”的通病。

知名跨境医疗平台汉鼎好医友表示，第一代和第二代靶向药的主要耐药原因是出现继发性T790M突变（约50％至60％的几率）；若一线使用第三代靶向药奥希替尼，耐药机制可能包括：c-MET扩增、C797S突变等。还有一种耐药是转变成小细胞肺癌，虽不常见，但无论用的是几代靶向药，都可能转变为小细胞肺癌。国际肺癌研究协会不久前发布的一篇文章，对非小细胞肺癌转变为小细胞肺癌的问题进行了讨论。

哪些患者会转成小细胞肺癌？

在EGFR TKI耐药的患者中，约3％-10％会转变为小细胞肺癌；然而，由于疾病进展时缺乏或无法进行再次活检，实际转变为小细胞肺癌的几率可能更高。而且，由于ctDNA液体活检相对容易，减少了再次活检的情况。而想要确诊转变为小细胞肺癌，需组织活检，液体活检无法确诊。

EGFR阳性转移性非小细胞肺癌确诊后，任何时间都可能转变为小细胞肺癌，一般大约从开始靶向治疗后的13到18个月发生。

转变型与常规型小细胞肺癌大不同

尽管这些转变型小细胞肺癌符合小细胞肺癌的组织学标准，如神经内分泌分化，但它们与常规小细胞肺癌还是有所不同。

超过90%的小细胞肺癌患者都有长期吸烟史。而转变型小细胞肺癌常发生在非吸烟者或轻度吸烟者中，而且常保留原始的EGFR突变，这与常规小细胞肺癌迥异。

研究人员发现，在发生小细胞肺癌转变的患者中，有EGFR 19号外显子缺失的占到超2/3。另外，即使在之前的样本中出现过T790M耐药突变，但转变为小细胞肺癌后极少发现T790M突变。这表明出现790M突变的癌细胞与转变为小细胞肺癌的癌细胞不同。

在大多数转变的小细胞肺癌中发现P53和RB1缺失。美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心的一项研究将43名三重突变（EGFR，P53和RB1）患者与142名EGFR突变但P53和RB1未突变患者进行了比较。

观察到的7例小细胞肺癌病例，均携带三重突变，这表明P53和RB1突变对于转变为小细胞肺癌是必要不充分条件。而在仅有EGFR突变的患者中，未观察到转变为小细胞肺癌的情况。

转变型小细胞肺癌的临床表现与常规小细胞肺癌相似，中位总生存期约为10到11个月，证实了这些转化型小细胞肺癌预后不良。

汉鼎好医友远程会诊真实案例：

2016年，王女士因咳嗽、咳血丝痰、气促到医院就诊，全身PET-CT扫描提示右肺中叶周围型肺癌，并右肺门及纵膈多发淋巴结转移瘤，右侧髂骨转移瘤。活检提示腺癌伴EGFR 19号外显子缺失、MET低水平扩增。她先后接受了四种方案治疗，但病情依然进展，并存在腺癌向小细胞肺癌转化，对化疗药物不耐受，骨转移治疗效果不佳等问题。

临床上该类肺癌病例比较少见，且国际上暂无成熟治疗方案，治疗陷入困境。针对下一步该如何选择治疗方案，院内专家通过好医友中美远程会诊平台咨询了美国肿瘤专家的第二诊疗意见。

出席会诊的是加州大学洛杉矶分校医学院临床教授、琼森综合癌症中心胸腔肿瘤临床试验主任及药物研发部门主任Jonathan W. Goldman，M.D.（乔纳森·高曼博士），他带领的团队在晚期肿瘤的药物治疗上取得的突破享誉业界，大量的原创学术研究报告被许多同行审阅期刊杂志所收录。

视频会诊过程中，高曼博士与院内专家进行了全面而深入的多学科讨论，并就其后续治疗及用药选择提供了重要意见：

根据病史评估，王女士的癌症侵袭性较高。高曼博士认可此前的治疗：EGFR 19号外显子缺失，使用一代EGFR TKI吉非替尼治疗；当出现T790M突变，即一代和二代EGFR TKI耐药的最常见原因后，换成第三代EGFR TKI奥希替尼。此后，当活检显示转为小细胞肺癌，基因检测显示新发Rb1和TP53突变（符合小细胞癌的组织学特征）时，开始用顺铂和依托泊苷；针对脑转移，患者也接受了全脑放疗。

较为遗憾的是，每次方案实施后，获益大概只能维持6个月。根据最新液体活检结果：EGFR 19号外显子缺失、T790M耐药突变、C797S顺式构型（在同一条DNA链上）以及中等TMB（肿瘤突变负荷）。高曼博士认为，总体上，基因检测的敏感性比特异性高，因此该液体活检很可能表明至少有一些肿瘤系是由于T790M和C797S突变而产生耐药的。相关研究显示，在同一条链上的C797S突变（顺式构型）合并T790M耐药突变，将对现有的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）都耐药。

高曼博士建议治疗方案可改为基于紫杉烷类的化疗，比如选择卡铂与紫杉醇，一般耐受会更良好。同时可以在上述基础上加用阿替利珠单抗和/或贝伐珠单抗方案。基于近期的临床试验（CASPIAN和IMpower133），依托泊苷加铂类化疗与度伐利尤单抗（Imfinzi）或阿替利珠单抗联用，也表现出积极疗效。此外，高曼博士也就免疫治疗选择及相关生物标志物（包括TPS、TMB和MSI等）与院内专家进行了讨论，认为纳武利尤单抗（Opdivo）单用或与伊匹木单抗（Yervoy）联用也可作为替代方案。

最后，中美专家还就组织活检及液体活检的差异性，以及国产口服多靶点靶向药物在转变型小细胞肺癌治疗方面的可行性进行了讨论。

通过本次会诊，院内专家对患者的诊治疑点、难点有了更充分的认识，并参考美国专家的意见为患者制定了下一步精准治疗方案。

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